Vliv sekundární nukleace na fyzikální vlastnosti aktivních farmaceutických substancí

Abstract

Diplomová práce je zaměřena na zjištění fyzikálních, ale také fyzikálně-chemických vlastností Nicergolinu, připraveného různými rekrystalizačními způsoby, při kterých se uplatňují mechanizmy sekundární nukleace. V teoretické části je popsána nukleace a jsou přiblíženy především mechanismy sekundární nukleace. Dále pak instrumentální metody, kterými jsou zkoumány vlastnosti pevných krystalických látek nebo jsou využívány pro krystalizaci ve farmaceutickém průmyslu a jsou využity v této práci. Praktická část podrobně popisuje podmínky provedených experimentů, popis měření a měřících podmínek při charakterizaci krystalického Nicergolinu. Krystalizační experimenty byly provedeny pomocí očkování, ultrazvukové sondy, za použití templátů Zirmil® Y a ultrazvukové průtočné cely. U všech připravených šarží byla změřena distribuce velikosti částic, analýza na obsah zbytkového rozpouštědla a obrazová analýza na skenovacím elektronovém mikroskopu. U vybraných šarží byly navíc provedeny reologické zkoušky, změřena povrchová energie a tyto vybrané šarže byly podrobeny analýze na mikroskopu atomárních sil. Výsledky jednotlivých experimentů ukazují, že podmínky, jako například množství očkovacího materiálu, doba iniciace nukleace ultrazvukem nebo velikost templátů zásadně ovlivňují vlastnosti získaných krystalů. V závěru práce jsou výsledky porovnány nejen mezi jednotlivými způsoby krystalizace, ale také mezi šaržemi, které byly připraveny za použití stejné krystalizační techniky. Příprava a následná charakterizace probíhala na špičkově vybavených a specializovaných pracovištích a odpovídají současným požadavkům správné výrobní praxe.

The diploma thesis is focused on the discovery of physical and physical-chemical properties of Nicergoline. The substance was prepared using various recrystallizations’ processes of applying secondary nucleation. In the theoretical part, the author describes the nucleation and put forwards mechanisms of the secondary nucleation. Here, instrumental methods are also described which are either the researched properties of solid crystalline materials or are used for crystallization in pharmaceutical industry. The instrumental methods discussed above will be utilized during the course of these experiments. The practical part of the thesis details the conditions of experiments, including measuring and conditions of measuring during the characterization process of Nicergoline. The crystallization experiments were undertaken by the help of seeding, ultrasonic probe, ultrasonic flow cell and templates Zirmil® Y. For each of the prepared batches, measurements were made as per particle size distribution, analysis of acetone residue and image analysis on scanning electron microscopy. The selected batches were measured for rheology properties and surface energy. These selected batches were also submitted to undergo atomic force microscopy. The results of the individual experiments demonstrate that the conditions such as the quantity of seeding material, time of initiations by ultrasound or the diameter of ceramic balls influence properties resulting crystals. Towards the end of the thesis results are compared with different crystallization methods and are compared among various batches uniformly. The preparation and characterization were made at a well-equipped workplace, under a specialized environment which complied with the current good manufacturing practice requirements.